HLA(Human Leucocyte Antigen)，即：人類(lèi)白細胞抗原，位于人類(lèi)第6號染色體短臂上，在3600kb范圍內含有224個(gè)基因座，每個(gè)基因座又分別含眾多等位基因，是目前所知人體最復雜的遺傳多態(tài)系統，具有上萬(wàn)種基因多態(tài)性。HLA分子可分成三大類(lèi)--HLA-I、II、III類(lèi)基因，每一類(lèi)基因均含有多個(gè)座位，其中HLA-I類(lèi)有A、B、C三種，HLA-II類(lèi)有DP、DQ、DR; 不同人類(lèi)個(gè)體之間的HLA具有多態(tài)性。HLA與機體免疫系統密切相關(guān)。例如，HLA配型不合是器官或骨髓移植后產(chǎn)生免疫排斥反應的主要原因。此外，HLA抗原還與疾病易感性、藥物反應、新藥開(kāi)發(fā)、免疫治療等密切相關(guān)。因此HLA分型在移植醫學(xué)、免疫疾病診斷、腫瘤藥物開(kāi)發(fā)、細胞免疫治療等領(lǐng)域有著(zhù)廣泛應用。

一、HLA分型與移植的相關(guān)應用

         人類(lèi)白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA），是人類(lèi)主要組織相容性復合物，作為不同個(gè)體免疫細胞相互識別的標志，具有非常重要的生物學(xué)功能。由于HLA能夠反映接受器官移植的受者和提供移植器官的供者之間的組織相容性程度，與器官移植術(shù)后的排斥反應密切相關(guān)，故又將HLA稱(chēng)為移植抗原。眾所周知，決定移植成敗主要抗原主要有以下幾類(lèi)，主要組織相容性抗原、次要組織相容性抗原、ABO血型抗原系統和其他組織特異性抗原。其中，在主要組織相容性抗原HLA三類(lèi)分子中，I、II類(lèi)分子是觸發(fā)移植排斥反應的首要抗原。移植配型主要可用于器官移植、臍帶血移植和造血干細胞移植。

         器官移植和臍帶血移植均可采用HLA基因分型實(shí)現受者和供者的配型。且受者和供者之間HLA相容程度越高，排斥反應的發(fā)生率就越低，移植成功率和移植器官長(cháng)期存活率及移植臍帶血的有效性就越高。反之就越容易發(fā)生排斥反應，從而降低移植成功率和移植物存活率。所以，受者和供者間良好的HLA配型對術(shù)后減少排斥反應、延長(cháng)移植物有功能存活時(shí)間具有非常重要的臨床意義。

         同樣，對于移植要求更高的造血干細胞移植是目前治療多種惡性血液疾病最根本的治療方案，造血干細胞移植前的配型是指供者和受者的人類(lèi)白細胞抗原 (HLA) 是否相合。精準的HLA分型結合基因測序配型能夠降低移植物抗宿主反應（GVHD），提高移植成功率。目前的臨床檢測基本為用基于PCR原理的方法進(jìn)行初篩，用測序法進(jìn)行復核及優(yōu)中選優(yōu)，能夠實(shí)現HLA絕對高分分型的方法包括基于Sanger測序法分型（SBT）與二代測序技術(shù)（NGS）。

二、HLA分型與疾病相關(guān)性及藥物不良反應研究

         HLA與疾病相關(guān)性及藥物使用研究方興未艾，美國FDA每年都會(huì )進(jìn)行新的HLA位點(diǎn)與相關(guān)藥物反應的數據更新。例如我司自主研發(fā)的HLA-B*1502、HLA-B*5801等試劑盒均屬于精準用藥指導。選擇HLA的某一特定位點(diǎn)進(jìn)行特定疾病的相關(guān)性研究，也已經(jīng)成為目前科研院校，醫院等機構的熱門(mén)科研項目。

根據聯(lián)合國衛生組織統計：全球死亡患者中，1/3死于非合理用藥，而非疾病本身，我國因家庭不良用藥導致住院的病人也在逐年增加，藥物不良反應會(huì )出現其特有的嚴重性和危害性。因此，利用基因檢測技術(shù)進(jìn)行個(gè)體化用藥，篩選出最合適的藥物，是規避風(fēng)險，降低不良反應的有效途徑。目前很多不同的疾病如強直性脊柱炎、類(lèi)風(fēng)濕、乳糜瀉、多發(fā)性硬化癥等等也已有大量科研項目論述疾病對應HLA位點(diǎn)的高度相關(guān)性，其中最經(jīng)典的臨床應用為HLA-B*27基因檢測在強直性脊柱炎中的輔助診斷。 

三、HLA分型與腫瘤藥物、疫苗的開(kāi)發(fā)

         隨著(zhù)科學(xué)的不斷進(jìn)步，人類(lèi)對臨床藥物治療的認識和要求都發(fā)生了變化。腫瘤一直是人類(lèi)研究熱點(diǎn)，近幾年，各種靶向藥物更是層出不窮，腫瘤化療藥物在腫瘤患者體內的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物效應、毒性方面均存在顯著(zhù)的個(gè)體差異。人類(lèi)基因組計劃研究結果表明不同個(gè)體的DNA99.9%是一樣的,僅存在0.1%的差異。這些差異大部分是單核苷酸多態(tài)性(singlc nuclcotidc polymorphism,SNP)。藥理遺傳學(xué)研究發(fā)現,這種基因組序列上的微小差異可顯著(zhù)影響不同個(gè)體對藥物治療的敏感性及毒性。每個(gè)人獨特的HLA組織類(lèi)型會(huì )強烈影響個(gè)體對諸如疫苗，藥物或過(guò)敏原等外源因素的免疫反應。因此在這些研究的背后，藥企進(jìn)行腫瘤新藥研發(fā)、疫苗研發(fā)的時(shí)候，針對特定患者的特殊基因型別，需要進(jìn)行HLA分型，尋找藥物免疫治療的相關(guān)特定基因型別，確定特定腫瘤開(kāi)發(fā)藥物對應的基因型別的有效性，進(jìn)而確認個(gè)體化的特異性免疫治療的對癥下藥，避免廣譜性的抗腫瘤藥物的無(wú)效服用，耽誤患者治療的最佳時(shí)間。在疫苗開(kāi)發(fā)時(shí)，同樣會(huì )經(jīng)常應用到HLA特異基因型多肽，如HLA-A*0201等，以提高結合效率和治療有效性。

四、PDX模型與HLA的相關(guān)性

         近年來(lái)，測序和靶向療法在腫瘤疾病的相關(guān)治療中取得了突破性的進(jìn)步，但是傳統的腫瘤治療方法并沒(méi)有給患者帶來(lái)更好的預后，抗腫瘤藥物的更新發(fā)展十分緩慢，因此，從分子生物學(xué)領(lǐng)域研究腫瘤疾病的臨床前藥物試驗依舊任重而道遠。

         小鼠腫瘤模型一直以來(lái)都是作為腫瘤研究體內實(shí)驗的最基本模型。與以往將病人的腫瘤細胞移植到小鼠體內進(jìn)行大量實(shí)驗的CDX模型不同，當前的腫瘤研究熱點(diǎn)是建立PDX模型，即人源腫瘤異種移植模型(patient-derived xenograft model，PDX模型)是指將手術(shù)病人的腫瘤組織切下來(lái)以后，接種在免疫缺陷的小鼠體內，在小鼠身上成瘤以后進(jìn)一步傳代以待后續研究。PDX模型能很好的保持腫瘤的異質(zhì)性，能夠保留患者的組織型和遺傳學(xué)特征。因此，在培育的PDX模型中，針對檢測開(kāi)發(fā)新藥物的免疫反應，通過(guò)HLA測序反應，分析出特定腫瘤患者人群最適合的抗腫瘤藥物。PDX模型也能幫助科學(xué)家更好地研究腫瘤異質(zhì)性和遺傳復雜性，更深入探究腫瘤發(fā)生機制及發(fā)現潛在治療靶點(diǎn)，甚至能幫助預測患者對治療藥物可能產(chǎn)生的反應，包括療效、毒副作用、吸收程度等，相比傳統腫瘤細胞CDX動(dòng)物模型，應用PDX模型結合HLA基因分型進(jìn)行一些治療方法臨床應用潛力的評估，為臨床前藥物測試提供良好的分析，并將其應用于臨床上指導腫瘤患者的個(gè)體化治療。PDX模型結合臨床數據、HLA基因組圖譜、以及藥效數據可以增加藥物特異性，應用于腫瘤患者個(gè)體化治療，提高臨床治療成功率。

         除了逐步采用PDX模型進(jìn)行腫瘤藥物的篩選，還可以通過(guò)PDX模型與臨床較高的相關(guān)性，通過(guò)藥效結果指導臨床的用藥。并能通過(guò)PDX結合HLA高通量測序技術(shù)實(shí)時(shí)監測患者腫瘤基因的表達模式、突變情況、藥物反應和腫瘤本身的結構等生物學(xué)特性。因此，與臨床相關(guān)性高達90%的PDX模型，已經(jīng)成為腫瘤精準醫療中不可或缺的重要技術(shù)手段。同時(shí)，越來(lái)越多的醫藥企業(yè)以及研究人員也開(kāi)始選擇PDX模型來(lái)做藥效評價(jià)實(shí)驗，通過(guò)PDX模型與臨床患者做同步用藥實(shí)驗,并利用PDX模型做相應的回顧性實(shí)驗.

         HLA分型的相關(guān)應用本文只進(jìn)行了一些簡(jiǎn)單的闡述，隨著(zhù)對人類(lèi)基因組群的更多認識，HLA一定會(huì )應用于更多的醫療領(lǐng)域。偉禾團隊在國內二十年致力于HLA分型服務(wù)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，并擁有豐富的HLA技術(shù)服務(wù)經(jīng)驗，為科研藥物開(kāi)發(fā)、疫苗研制等領(lǐng)域均有穩定業(yè)務(wù)、臨床提供大量的HLA數據分析，對HLA分型涉及的移植、精準醫療、往來(lái)的合作伙伴，除出具相關(guān)科研分析結果外，此外，我們團隊同時(shí)也提供HLA相關(guān)課題與實(shí)驗設計等技術(shù)服務(wù)與支持。我們提供SBT、qPCR、SSP等多種基因分型檢測試劑和相關(guān)技術(shù)服務(wù)，全面專(zhuān)業(yè)的HLA分型產(chǎn)品，可覆蓋高中低分辨率分型，全面實(shí)現HLA的多方法學(xué)、多分辨要求、多元化的科研和臨床配型要求。偉禾與您攜手共進(jìn)，為HLA科研工作保駕護航。